赵金燕 1、胡宇驰 2、曹春然 1、郭红柱 1
（1上海药品检验所、国家药品监督管理局创新抗生素安全性研究与评价重点实验室、天津市中药成分分析与生物学评价重点实验室，上海 102206；2广州市药包材检验研究院，上海 100035）
2019年，中共中央、国务院印发《关于促进中医药创新发展的意见》，其中指出，强化中医药在肿瘤防治中的作用，结合中医药健康中国行动的实施，将推动西医“防未病”健康工程升级。 “治未病”一词最早出现于《黄帝内经》，其内涵包括：未病之前滋补身体，提前预防疾病； 必要时救治疾病，并预防疾病的发生； 及早治疗疾病以防止其传播； 病发生后及时调理，防止其恶变。 “防未病”思想是西医理论体系的重要组成部分中药保健网站模板，贯穿于疾病预防、诊断、治疗、预后的全过程。 草药复方保健品是以辩证保健理论为基础，以草药为原料的保健品。 它们是草药健康产业的重要组成部分。 它们也是“防病”的具体体现，具有鲜明的中国特色。 草本复方保健品适合亚健康人群。 它们通过温和的干预措施来调节人体功能，从而增加患癌症的风险。 随着社会经济的发展和人民生活水平的提高，公众对保健品的需求不断上升。 确保中草药复方保健品安全质量，有效防范安全风险，保障公众健康，促进产业发展，是保健品行业的当务之急。 目前，部分西药复方保健品仍存在中药材及提取物原料掺假、有害物质残留、企业非法添加物理药物、销售时虚假宣传等安全质量问题。此类问题严重损害了中药复方保健品的声誉，削弱了公众对中药的信任和信心，阻碍了中药复方保健品的健康发展。 全面收集和识别中草药复方保健品的安全风险，进行系统分析、科学评价，形成完整、全面的安全评价结果，是当前急需解决的问题。 现有保健乳品安全评价主要集中于上市前实验室评价，无法全面收集和评价各环节、全源风险，难以满足安全风险防范要求。 本文以“治未病”为指导，基于风险防治的思路，探讨建立中草药复方保健品安全评价体系的要素。
中药复方保健品风险分析
中草药复方保健品是采用西医理论配制，以国家公布的可用于保健品的中草药为原料加工而成的保健品。 基于风险防控的思路，需要对产品形成的各个环节进行风险采集和识别，包括原材料、配方、制造工艺、实验室安全评价、审评审批、生产使用等，涵盖产品的整个生命周期。
1、原材料风险分析
1.1 中草药
中药材安全风险主要集中在假冒伪劣、毒素污染等方面。 《药品管理法》对假酒、劣药有明确规定，国家药品监管部门对此进行了分析。 据悉，目前也有大量关于具体针对性技术的报道。 例如，张玉民等人在多年的工作中总结出，目前造假掺假的主要形式包括明矾、食盐、药渣、水、灰、糖或沙，掺入非药用成分，染色、掺假等。掺入具有类似性质、香味和其他形式的非正品，并解释了各自的识别方法。 以染色为例，列举了一些与药品、食品同源或可用于保健乳制品的中草药、食品中非法添加色素的代表性检验方法，见表1。
毒素污染，包括化肥残留、霉菌毒素污染、重金属和有害元素等，是公认的有毒物质，在国内外乳品标准中都有严格控制，如我国的《食品安全国家标准乳品化肥最大残留量》限值”（GB2763-2021）。 执行《中华人民共和国药典》和国家食品药品监督管理局颁布的补充检验办法，可以有效检测和预防中药材原料中的这一危险因素。
1.2 草药提取物
中药复方保健乳制品中中药提取物原料的风险主要来源于中药材原料和生产工艺。 原料风险 如上所述，在分析生产过程时，主要问题包括目前中药提取物的标准尚不完善，部分中药提取物没有国家标准等法定标准，检验方法也存在问题。不统一； 有些草药提取物的标准已经实行很长时间了，没有及时更新。 标准项目不完善； 有些草药提取物没有法定标准，含量也不标准化。 据悉，制造过程中是否存在使用的试剂残留，例如大孔吸附树脂中的溶剂残留，也是必须考虑的风险因素。 确定原料、功能和标志性成分，并固化相应的制造工艺，保证原料的安全性和有效性后，才能保证产品的功效。
1.3 配方
中药复方保健品的配方一般是根据西医温病理论和人体经验配制而成。 制定中药配伍时中药保健网站模板，除了考虑传统中药的药性理论（四气五味、升、降、浮等）、配伍禁忌（十八反、十九恐等）和君、臣、佐等“配药”的原则，也应各人考虑。 现代中草药研究已发现、识别和确定了安全风险因素，如近年来对当归的安全风险研究。 复方汤剂之间相互作用的多样性使得保健品对人体内的多个成分和靶点产生拮抗或协同作用。 复方汤剂中有时也有中药与营养素的组合以及非中药新乳源原料。 ，这些基于复杂组件形成的复杂机制往往是研究空白，需要高度重视。 我们应该积极收集应用反馈并分析实验室研究结果。
1.4 制备过程
制造过程中存在两个主要风险。 一是所用溶剂和试剂的残留，二是制造工艺对配方的影响。 确定指标成分后，将设计制造方法，以保证指标成分的转移率，这可能会导致配方比例的变化。 传统的中药复方大多采用煎剂提取的方式，但如果配方中存在一定的气味，单独使用有机溶剂的提取方法虽然保证了指标成分的转移率，但同时也改变了处方中各气味的组成比例，从而导致配方失去控制的风险。
2、审批风险分析
原国家乳品药品监督管理局于2016年发布了《保健乳制品注册备案办法》等一系列规范性文件，规范技术审评。 以产品技术要求审查并出具补充意见为例，新《办法》3实施后，2018-2020年以来受理的申请材料中，因产品技术要求出具补充意见的常见原因前10位为：原料及辅料的质量要求、大肠菌群检验报告、检验方法全文、生产工艺项目、感官要求、与原批准文件不一致的情况、内包装材料的重印、理化指标、新旧方法的比较、净浓度和允许负误差，该意见提醒我们保健乳制品开发、生产和使用中需要注意的事项和存在的安全风险。
3、生产过程风险分析
在历年企业现场检查、国家监督抽查和省级监督抽查中，常见的风险诱因可归纳为：违法生产、安全管理不规范。 其中，非法生产主要包括：非法添加抗生素、擅自改变生产工艺、生产假冒伪劣产品等。
在保健乳品中非法添加抗生素以提高其声称的功能，是保健乳品市场违法行为的主要表现。 目前，保健乳制品非法添加的重点监管领域是：减肥、增强免疫力、辅助降血压、辅助降血脂、改善睡眠、减轻身体疲劳等。 表2根据文献内容对保健乳制品中添加的抗生素种类进行了分类。 总结。
保健乳品生产企业产品质量安全风险来源分为人、机、材料、方法、环境、检测六大原因。 从产品生产安全风险评估的角度来看，制造企业可以通过加强质量体系来防控。 从产品的功能功效来看，非法添加抗生素应被视为主要安全风险。
4、使用环节风险分析
大多数药食同源的动物性中草药都可以食用或当茶饮用，但它们并不适合所有人，而且一些中草药潜在的不良反应也逐渐被认识到。 例如，小蓟能清热止血、散瘀活血消肿，但会引起胃肠风热，便秘、脾虚者慎用。 马齿苋的草酸浓度较高。 短时间内大量服用，会使草酸钙在肾脏中不断爆发，对肾小管造成急性损害。 蒲公英单方保健品用于提高免疫力。 口服蒲公英煎剂偶尔可能引起胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹部不适和严重腹泻。 也可能出现四肢疼痛和荨麻疹。
长期使用草本复方保健品的人群以老年人居多。 他们中的许多人患有高血糖、失眠、糖尿病和肾病等基本癌症。 他们服用抗生素来治疗自己的疾病，同时服用汤剂复合保健品。 中药相互作用所对应的不良反应发生率将急剧增加。 表3总结了富含草药的保健品与中药一起使用时可能出现的一些不良反应。
中草药复方保健品安全评价体系的组成部分
中草药复方保健品的安全风险来自于整个生命周期的各个环节。 风险收集和识别的目的是有效防范和控制产品安全风险。 结合保健品现状及责任界定，中草药复方保健品安全性评价体系及要素的构成可包括研发、生产、使用三个部分及其各自要素，实现生命全覆盖。循环。
1.开发部分
1.1 中药材原料
介绍中药材丸剂管理的安全信息，如品种中药材种子育苗信息、种植（种植）信息、药材产地及加工信息、中药材及丸剂储存信息、保养及包装信息、运输等信息等，最终实现中药材、中药丸质量可追溯、可控，从而构建中药材数字化信息平台，实现全产业链稳定有序发展。
1.2 公式
有学者尝试以经典的温病用药组合模式为模板，基于二分图和贪心算法设计处方，以实现手动处方设计过程。 目前建议使用治疗热病的食物和药物以及中医经典专着中收录的食物和药物，以及民间积累的大量治疗热病的草药，以预防热病的发生。增加配方相容性的风险。 完成中药复方的配伍后，可以利用现代研究方法来规避配方中所选药材。 配伍后可达到减毒增效的效果。
1.3 安全性药理学评价
《保健乳制品及其原料药理试验与安全性评价技术指导原则》（2020年版）明确规定了保健乳制品药理试验的主要项目，同时还规定必须按照乳品安全国家标准GB15193系列检验的相关评价程序和技术。 试验内容包括：急性经口毒性试验、遗传毒性试验、28天经口毒性试验、致畸性试验、90天经口毒性试验、生殖毒性试验、毒代动力学试验、慢性毒性试验、致癌性试验、慢性毒性与致畸性联合试验。
1.4 审批
国家市场监管总局乳品审评中心保健乳品注册管理信息系统首次构建审评意见数据库，可筛选关键词，包括“符合要求”、“补充”或“重新供应” ”、“标准”等，并通过Excel软件对各项指标进行描述性统计分析。 但现行制度仅允许申请人进行自查自省，以规范高质量的申请材料，推动审批进度。 预计审稿意见库将能够适当放宽对浏览器的限制，并且可以查询匿名产品更新和失败的审稿意见，以便开发者能够及时吸取以往的经验，防止同样的错误再次发生。不同的产品。 使保健乳制品开发生产健康发展。
2、生产部分
保健乳品生产企业产品质量安全风险六大原因。 以物料为例，生产企业需要对原材料、包装材料的采购、验收、存储、收货、退货、保质期等进行管理，建立表格，实时管理。 更新实现动态管理。 生产过程需要完整的质量控制体系。
3.使用部分
我国政府对保健乳品上市后也实行严格监管，主要关注保健乳品的标签、说明书、广告是否合规，内容是否与注册或备案相符。 然而，消费者使用保健乳品后不良反应的信息反馈却没有得到足够的重视。 加强和完善不良反应信息反馈和共享平台，建立消费过程监管。 通过信息反馈和共享平台，食品专业人士、食品研究人员和消费者可以自愿报告保健乳品不良反应或癌症，以便监管部门快速获取保健乳品安全信息，告知公众，并及早采取行动进行处罚违规行为。
中药复方保健品安全评价体系质量因素
有效的质量控制是保证安全评价结果真实有效的关键。 国家对此高度重视，先后实施了《食品安全法》、《产品质量法》等法律法规。 各个领域都出台了相应的规范。 从体制机制、制度角度，发挥产品质量保障作用。
1.中草药
国家食品药品监督管理局、农业农村部、国家林业和草原局、国家中医药管理局联合发布中药材生产《良好农业规范（GAP）》，供中药材生产企业用于规范中药材生产全过程管理。 ，是中药材标准化生产和管理的基本要求。
2.安全性评价测试
安全评估测试符合良好实验室规范 (GLP)。 目前，国家药监局版GLP仅限于规范抗生素非临床研究质量，尚未推出保健乳制品注册检测。 如果将GLP管理引入保健乳品注册和检验中，可以大大降低保健乳品注册和再注册检验的风险因素。 GLP管理体系通过实施系统、严格的质量检测，大大增加了数据伪造的可能性，确保了安全评价数据的真实性。 严格的制度确保测试数据和操作得到准确、全面的记录，系统归档确保每个测试文件的完整性，实现测试数据和结果的可追溯。 原始测试记录和档案记录更加详细，从而可以实现此类测试的再现性。 同时，实施GLP管理也是推动安全评价数据国际互认的基础。
3、生产阶段
1998年，我国颁布了《保健乳制品良好生产规范》（GB17405-1998）。 2022年，中国乳品药品检验研究院、中国营养保健乳品商会、中国保健品商会三个单位受国家卫健委委托组织开展《保健乳品良好生产规范》 。 开展《生产规范》（GB17405-1998）修订工作，监督保健乳制品生产相关的不同制剂/乳剂型的保健乳品清洁作业区域和关键控制点要求。 这表明我国政府相关部门正在逐步建立保健乳品行业生产过程中的质量控制。
中草药复方保健品安全评价体系的数字化要素
基于风险的生命周期安全评估系统将面临大量信息和数据的收集、整理、分析、总结和决策。 同时积累数据资源，可以为产品的使用和新产品的开发提供支撑，助力推动行业高质量发展。 随着云估算、大数据、区块链、人工智能的广泛应用，世界正在经历一场数字革命。 中国健康传媒集团牵头筹建保健乳品领域首个境外风险预警平台。 根据保健乳品生产、经营等行业特点，从电商网站评论数据、贴吧、社交媒体等数据源大规模采集原始数据，接入工商数据、法院执行数据、等，并按照国产、进口、功能功能、适用群体等进行分析，分类存储在预警平台中。 通过数据测算和模块分析，从品牌、产品、价格等维度，以指数化方式进行风险排名和预警，协助监管部门加强管理，力争在风险发生前及时发现，从而达到真正意义上的预警。
如前所述，中药复方保健品安全评价体系由三部分组成，三部分都有比较成熟的数字化系统，如GAP、GLP、良好生产规范（GMP）管理体系，这是整个体系。 实现数字化提供了可行的基础。 在建立整个系统的数字化系统时，应考虑的因素包括：系统集成的便利性、数据的安全性、系统运行的成本效益以及选择合适的分析工具。 当前，国家高度重视信息安全。 云估算、区块链以及具有自主产权的专业管理系统早已得到广泛应用。 在国家有关部门的统一指导下，借助现有条件，可以通过集成生产数字草药复方保健品。 安全评价体系覆盖中药复方保健品研发、生产、使用全链条，整合各方信息，动态监测和趋势预测，构建覆盖全省的中药复方保健品安全风险预警平台。
概括
中草药复方保健品安全评价体系的开发、生产、使用三个组成阶段，可以有效明确各环节的安全责任，覆盖产品的整个生命周期。 严格控制各时期风险源头，实施全面、完善、规范的安全评价措施，构建健全安全评价体系，是中草药复方保健品突破困境、加大产品安全风险、实现平稳健康发展的重要基础发展。
